O que a ciência sabe sobre a cloroquina. E o que falta saber

Emergência gerada por pandemia do novo coronavírus fez com que etapas importantes de pesquisas que buscam uma cura fossem deixadas de lado, segundo bióloga Natalia Pasternak

    A covid-19 é uma doença causada por um novo tipo de coronavírus identificado pela primeira vez no final de 2019, na China. Por ser ainda pouco conhecida pela ciência, não há vacinas nem remédios para combatê-la.

    Alguns pesquisadores, porém, estudaram os efeitos de um medicamento antigo usado contra a malária: a cloroquina. Também testaram um derivado da substância, a hidroxicloroquina, utilizada no tratamento de doenças autoimunes como artrite reumatoide e lúpus.

    Políticos como o presidente dos EUA, Donald Trump, e o presidente brasileiro, Jair Bolsonaro, apressaram-se para defender seu uso contra a covid-19 mesmo sem comprovação científica de sua eficácia.

    Em pronunciamento em rede nacional na noite de terça-feira (31), Bolsonaro voltou a citar a substância como possível tratamento, mas fez a ressalva de que ainda faltam testes até que isso ocorra na população geral. Ele repetiu que o governo pretende produzir o medicamento em laboratórios químicos-farmacêuticos militares. Segundo o presidente, “em 12 dias, serão produzidos 1 milhão de comprimidos de cloroquina, além de álcool em gel”.

    A transmissão do novo vírus ocorreu rapidamente pela falta de imunidade da população, que ainda não desenvolveu os anticorpos contra o Sars-Cov-2, como foi chamado a agente causador da doença.

    A OMS (Organização Mundial da Saúde) se manifestou sobre o uso da cloroquina deixando claro que, embora ela possa ter algum impacto sobre alguns pacientes, não há, até o momento, tratamento efetivo ou drogas comprovadas contra o novo coronavírus.

    A entidade lançou um estudo em diversos centros internacionais para acelerar a busca por remédios que ajudem no tratamento. Enquanto isso, a medida mais eficaz tem sido o isolamento social, que evita o colapso dos sistemas de saúde e um maior número de mortos.

    Os estudos sobre a cloroquina

    Publicação na revista Nature

    No início de fevereiro, um estudo publicado na revista científica Nature por pesquisadores do Instituto de Virologia de Wuhan, onde os primeiros casos do novo coronavírus foram identificados na China, concluiu que a cloroquina era barata, segura e potencialmente aplicável ao novo vírus. "Nossos achados revelaram que o remdesivir [medicamente experimental] e a cloroquina são altamente eficazes no controle da infecção pelo vírus da covid-19 in vitro. (...) Sugerimos que eles devem ser avaliados em pacientes humanos acometidos pela doença do novo coronavírus", afirmava. A pesquisa, porém, se limitou a apontar que a substância é promissora em testes de laboratórios, o que não significa que terá sucesso em humanos.

    Pesquisa de cientistas franceses

    Pesquisa publicada em março no "International Journal of Antimicrobial Agents" por cientistas franceses defende que a hidroxicloroquina, derivado da cloroquina, associado a outros medicamentos, fez a carga viral em pacientes com a covid-19 reduzir ou desaparecer. O problema é que o estudo não avaliou se houve melhora clínica nos pacientes, mas apenas a carga viral presente na mucosa do nariz. Também não comparou os resultados com um grupo de controle, o que pode levar a falsas conclusões.

    Os riscos do medicamento

    Sabe-se que a cloroquina pode causar efeitos colaterais como graves arritmias, hepatite, pancreatite e choque anafilático. Nos Estados Unidos, um homem de 60 anos morreu e sua mulher foi hospitalizada após se automedicarem ingerindo fosfato de cloroquina, um produto usado para limpar aquários. Em Lagos, na Nigéria, duas pessoas se intoxicaram e foram hospitalizadas depois de consumir a substância sem nenhum controle, o que alertou as autoridades locais, uma vez que a procura pelo remédio nas farmácias, sem indicação médica, aumentou no país.

    Na França, o uso do medicamento dividiu a comunidade científica. O Alto Conselho Científico do país recomendou que o produto seja utilizado apenas em casos severos da covid-19, após decisão de uma junta médica e sob monitoramento. Nos Estados Unidos, o uso da cloroquina foi autorizado somente em caráter de emergência e as autoridades médicas recomendaram cautela à população.

    O uso do remédio no Brasil

    No fim de março, o Ministério da Saúde anunciou a distribuição de 3,4 milhões de unidades da cloroquina e da hidroxicloroquina aos estados para uso em pacientes em estado grave. Segundo o ministro Luiz Henrique Mandetta, há “indícios” de eficácia, mas em poucos pacientes, e não se sabe se o medicamento havia sido decisivo ou não.

    Ele pediu que as pessoas não usassem o remédio sem acompanhamento médico. Segundo o secretário de ciência e tecnologia do Ministério da Saúde, Denizar Vianna, o uso para casos da covid-19 estava restrito a pacientes internados e o tratamento deveria ocorrer por cinco dias sob supervisão médica.

    A Anvisa (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) também passou a exigir receitas médicas para a venda do remédio em farmácias, já que o uso indiscriminado poderia, além de colocar a saúde das pessoas em risco, esgotar os estoques e prejudicar pacientes com outras doenças que dependem da cloroquina.

    O presidente Jair Bolsonaro passou a exibir caixas do remédio e a propagar seu uso, mesmo sem comprovação científica de sua eficácia. Vídeos em que ele defendia a cloroquina foram retirados do ar na segunda-feira (30) pelas redes sociais Facebook e Instagram por violarem os termos de uso dessas empresas, que impedem a divulgação de informações falsas sobre a cura da covid-19. Na terça-feira (31), o presidente atenuou o discurso em um pronunciamento em rede nacional e disse que, embora o remédio tenha resultados promissores, sua eficácia ainda não foi comprovada.

    Uma análise sobre a cloroquina

    O Nexo conversou com Natalia Pasternak, que é pesquisadora do Instituto de Ciências Biomédicas da USP e presidente do Instituto Questão de Ciência, sobre as pesquisas com a cloroquina no combate ao novo coronavírus.

    O que é exatamente a cloroquina?

    NATALIA PASTERNAK Ela foi descoberta há 80 anos. É um antimalárico muito conhecido que também é usado para doenças autoimunes como lúpus e artrite reumatóide. Para essas doenças, é um medicamento que foi testado e está aprovado. A gente sabe que dosagem usar. Precisa de acompanhamento médico porque é um medicamento que pode ter efeitos colaterais bastante tóxicos, mas está liberado para o uso dessas doenças no Brasil.

    Em que etapa estão as pesquisas em relação à covid-19?

    NATALIA PASTERNAK São muito preliminares. O que a gente tem de estudos até agora? A gente tem estudos que foram feitos in vitro, ou seja, em células de laboratório, em tubos de ensaio, que mostram que a cloroquina tem uma ação no vírus nessas células. Isso tem alguns problemas, porque nem tudo o que a gente testa em laboratório funciona depois em animais e humanos. Aliás, no geral, é uma pequena parte do que a gente testa em laboratório que funciona em animais e humanos. Esse é o caminho natural de todo candidato a medicamento. Tem muita coisa que quando a gente testa em tubo de ensaio funciona que é uma maravilha, aí depois é testado em animais e não funciona, ou é testado em animais e funciona e quando vai ser testado em humanos não funciona. Tem várias etapas para saber se um medicamento vai funcionar na gente ou não. Os estudos que a gente tem em células estão mostrando que sim. Mas a cloroquina é uma droga que também já foi testada para outros vírus. Para vários outros vírus como o da influenza, dengue, zika, chikungunya, ele também deu bons resultados in vitro, em células de laboratório, mas quando passou para animais ou para humanos não deu certo. Tem um caso em chikungunya no qual não só não deu certo quando testaram em primatas, como aumentou a carga viral e os sintomas de febre. Não é tudo que funciona em laboratório que vai funcionar depois em animais e humanos. Essa é a primeira fase. O Sars-Cov-2 teve boas respostas com a cloroquina, mas isso não quer dizer muito pra gente. Isso é só uma primeira etapa.

    Qual seria o caminho correto e qual a importância de seguir todas as etapas tradicionais das pesquisas?

    NATALIA PASTERNAK Numa época normal, o caminho seria, depois dos testes in vitro, fazer os testes em animais. Em roedores, em camundongos, e depois em não roedores, em cães ou macacos. Depois disso, se fosse promissor, a gente passaria para humanos. Essa etapa a gente já esqueceu. No meio de uma pandemia a gente já pulou essa etapa e falou: “Não dá tempo, vamos diretos para humanos”. Chegando em humanos, a gente tem que testar a segurança da droga, a toxicidade, se fosse um medicamento novo. Por isso a gente está apostando em medicamentos que já existem. Porque aí essa etapa a gente pula também. Medicamentos que já estão no mercado já foram testados para a toxicidade de segurança. A próxima etapa seria testar num número grande de pessoas e fazer o que é o padrão ouro de teste clínico para medicamento, que é um teste randomizado, com duplo-cego e com grupo placebo. Um teste controlado. O que é esse palavrão todo? É testar em grupos, dividir as pessoas. Esses grupos precisam ser escolhidos de forma randomizada, ou seja, de forma aleatória, para que a gente não tenha nesses grupos pessoas muito similares entre si. Isso quer dizer o quê? Imagine que você vai escolher dois times de futebol, aí você coloca todo mundo que é bom de bola num time e todo mundo que é perna de pau no outro. Que time vai ganhar? Você já está manipulando os resultados. Isso não pode fazer, tem que ser aleatório. Você tem que escolher todo mundo para distribuir entre o time de maneira aleatória.

    O próximo passo é fazer o grupo placebo, você vai comparar o remédio. Vai usar de preferência três grupos. O grupo de tratamento que recebe o remédio, o grupo que não recebe nada, e o grupo que recebe o placebo, que é uma imitação do seu remédio. É uma pílula de farinha. Aí vai comparar os três grupos. Outro critério que a gente coloca, para o teste ficar com o menor erro possível: o duplo-cego. O que quer dizer isso? Nem as pessoas sabem o que estão recebendo, se é o remédio ou o placebo, nem o pesquisador sabe o que está dando, para não influenciar no resultado. Esse é o padrão ouro. Dá pra fazer isso no meio de uma pandemia, com a pressa que a gente está? Não dá. A gente precisa de uma resposta mais rápida. A gente já pulou toda a etapa de animais, pulou toda a primeira etapa de segurança, porque estamos trabalhando com medicamentos já no mercado, que já existem e agora a gente resolveu também pular essa etapa do grupo placebo e do duplo-cego. Os estudos que estão sendo feitos são abertos. O pesquisador sabe para quem está dando o remédio e o participante também sabe. Isso já traz um viés de resultado. A gente sabe que esse resultado vai estar enviesado, não é o melhor resultado possível, mas tudo bem, é o que dá pra fazer. E grupo placebo também não dá pra fazer. Então, a gente está fazendo o mínimo necessário para ter uma resposta que a gente sabe que não vai ser a melhor. Pelo menos comparar um grupo que está usando o remédio com um que não está usando de maneira randomizada, nas mesmas condições, com acesso ao mesmo tratamento de suporte, isso a gente tem que fazer.

    Numa pesquisa tradicional isso levaria anos para ser feito. O que a gente está fazendo agora é realmente uma situação de emergência. Não dá pra pular mais etapas do que isso. Isso que é difícil explicar. As pessoas querem que o remédio seja liberado sem saber nada sobre ele. Isso não dá. Se a gente pular tanta etapa assim, a gente pode prejudicar pessoas.

    O que achou da decisão do Ministério da Saúde de oferecer o tratamento com cloroquina?

    NATALIA PASTERNAK Achei precipitada e perigosa. A gente ainda não sabe se o remédio funciona, não sabe se, caso funcione, para qual fase da doença ele se aplica. Será que vai funcionar melhor como profilático ou na fase mais branda da doença para impedir que a pessoa progrida para o caso grave? Ou será que vai funcionar nas pessoas que já estão mais graves? A gente não sabe. Não tem de onde tirar essa informação com base nos estudos que já existem e que são poucos. Quando o governo libera para usar em casos graves, está baseando essa decisão em quê? A gente não tem essa informação. Por que casos graves? E se for para casos leves? E se for para profilaxia? E se não for para nada? E se prejudicar nos casos graves como a gente viu acontecer com chikungunya, que deu super certo no teste in vitro e quando foi passar para animais, nos primatas, aumentou a carga viral e a febre?

    É perigoso tomar essas decisões sem saber o mínimo sobre o vírus e sobre a doença, e a gente ainda está descobrindo muita coisa sobre a fisiologia do vírus. É muito cedo para tomar essa decisão. E essa decisão não é inócua. Não é assim: “Mas que mal tem? Libera aí porque mesmo que não der certo, mal não faz”. Pode fazer mal, é um remédio tóxico, que tem efeitos colaterais fortes como cardiopatia. Então vai liberar para casos graves e a gente sabe que o vírus também ataca o coração. Como vai fazer? O Ministério da Saúde liberou dizendo que é aconselhável fazer eletrocardiograma antes de administrar o remédio. Quantos hospitais no Brasil, no SUS, tem condição de fazer eletrocardiograma em todos os pacientes antes de administrar o remédio? Qual que vai ser o custo da distribuição e da produção desse medicamento quando esse dinheiro poderia estar sendo direcionado para a compra de equipamentos de segurança, de máscaras, de luvas, que estão fazendo tanta falta agora nos hospitais e vão fazer mais falta ainda. Os profissionais de saúde usam de oito a dez equipamentos de segurança por dia, porque eles precisam trocar muitas vezes ao dia.

    Empregar grande parte dos recursos do financiamento da saúde agora para algo que a gente ainda não sabe se funciona, e caso funcione, quem são as populações mais indicadas para receber esse remédio, é um tiro no escuro. Liberou-se para pacientes graves. E se daqui a uma semana sai um trabalho mostrando que a cloroquina funciona, mas como profilático? E daí a gente gastou toda a produção dando para paciente grave sendo que de repente para eles pode ser ruim. A gente não tem informações para tomar essas decisões ainda, por mais triste que seja, por mais difícil que seja esperar pela informação correta, a gente precisa esperar, a gente não pode correr o risco de cometer erros que podem piorar a situação em vez de melhorar, não agora, não no meio de uma epidemia. Ciência não é luxo. Método científico não é luxo, não é frescura. É um método que garante que a gente vai pelo menos minimizar o erro.

    Qual o perigo de o presidente divulgar o remédio neste momento?

    NATALIA PASTERNAK É absurdo. Tanto que o ministro depois deu uma bronca nele. Qualquer remédio tem efeitos colaterais. As pessoas têm me perguntado muito isso: “Mas vocês não estão exagerando? Até aspirina tem efeito colateral”. Sim, todo remédio tem efeito colateral. Por isso que a gente sabe. Esse remédio já foi estudado para a malária e para doenças autoimunes. E os efeitos colaterais dele não são brandos. São graves. Isso não quer dizer que todo mundo que tomar vai ter efeito colateral. Eu escuto muito: “Eu tomei não sei quantas vezes para a malária e nunca me deu nada”. Ótimo. Mas não é assim para todo mundo. É por isso que a gente testa num número grande de pessoas. Tem pessoas que sofreram efeitos colaterais graves com esse remédio. Ele é um remédio que afeta fígado, coração, visão, audição, não é para tomar sem acompanhamento médico. As pessoas que têm doenças autoimunes tomam esse remédio com acompanhamento médico. Elas não tomam por conta própria. E o presidente da República ficar falando: "Compre isso aqui, tome". É um absurdo.

    As pessoas foram às farmácias e compraram todo o estoque, agora tem pacientes de lúpus e artrite reumatóide que estão sem remédio. Antes podia comprar sem receita, agora a Anvisa restringiu. Além do mau exemplo das pessoas correrem para comprar, uma consequência é que o presidente gera uma polarização política em torno de uma questão que deveria ser só científica. Quando eu falo que tem que testar a cloroquina, recebo mensagens: “O presidente falou que é bom, você é de esquerda”. Não interessa qual é a minha posição política, o que interessa é que não é uma questão política, não é o time do Bolsonaro contra o time da esquerda. É uma questão científica. Ninguém está torcendo para o vírus, ninguém está torcendo contra o governo. Ninguém deveria ser do time do vírus ou do Bolsonaro. Todo mundo deveria ser do time da ciência, porque é só com a ciência que a gente vai ter resposta para enfrentar essa pandemia.

    Quando poderemos ter remédios e vacinas contra o novo coronavírus?

    NATALIA PASTERNAK Vacina vai demorar, é algo que se produz para dar a milhões, a bilhões de pessoas. Vai demorar, ela precisa ser muito bem testada. Eu não vejo uma vacina no mercado antes de um ano e meio a dois anos. Acho que é impossível. Remédio, para fazer bem feito, demoraria também, no mínimo uns dois anos. Para fazer testes clínicos de remédios que já existem, demora pelo menos alguns meses. Isso é muito importante para as pessoas terem em mente. A Organização Mundial de Saúde está testando quatro remédios, desse jeito, sem placebo, sem duplo-cego, do jeito que dá para fazer. Mas estão testando pelo menos com grupo controle. Não adianta fazer um trabalho como foi o dos franceses, que não tinha grupo de controle. A OMS está fazendo. Agora, mesmo que a gente comprove que um desses funciona, quanto tempo demora para produzir para o mundo inteiro? Muito provavelmente não vai ser para esse surto, vai ser para o próximo. E vale a pena fazer um trabalho bem-feito, que não sei se está sendo feito.

    Entendo que tem que fazer na pressa, mas alguém precisa também fazer um estudo completo, randomizado, duplo-cego, com grupo placebo, porque a gente precisa ter certeza de que o remédio funciona, de que é bom para o próximo surto. A gente precisa estar mais bem preparado da próxima vez que isso acontecer. É imprescindível que ao mesmo tempo que tenha essas pesquisas mais rápidas, com urgência, que tenha também uma pesquisa bem-feita.

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