Os avanços da produção de uma vacina brasileira contra a dengue

Em junho de 2018, Instituto Butantan patenteou a vacina que vem desenvolvendo desde 2007, capaz de imunizar para os 4 subtipos da doença

Atualmente há pelo menos dois grandes centros de pesquisa em estágio final de estudo e desenvolvimento de uma vacina contra os quatro tipos de vírus da dengue, todos transmitidos pelo mosquito Aedes aegypti. Um deles é a farmacêutica japonesa Takeda, o outro é o Instituto Butantan.

O centro público de pesquisa biológica localizado em São Paulo acaba de registrar patente da sua vacina nos Estados Unidos. A expectativa do instituto é concluir todo o processo exigido pela Anvisa (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) e obter o registro da vacina dentro dos próximos cinco anos.

Embora seja objeto de interesse da comunidade de cientistas há décadas, o desenvolvimento de uma vacina ganhou força em meados dos anos 2000. Na época, o departamento de doenças infecciosas do NIH (National Institutes of Health), o centro público de pesquisas de saúde dos EUA, conseguiu atenuar os quatro vírus da dengue (DEN-1, DEN-2, DEN-3 e DEN-4) e passou a licenciar o feito para a iniciativa pública e privada interessada em transformar a solução em uma vacina viável.

A busca pela vacina

Até 2017, o laboratório à frente na disputa era a multinacional francesa Sanofi-Pasteur. Fabricante da vacina Dengvaxia, a empresa chegou a ter sua venda autorizada no Brasil em 2016, mas após descoberta de que sua aplicação poderia levar alguém que nunca teve contato com o vírus a desenvolver um tipo mais grave da doença no futuro, a empresa sofreu reveses no exterior e, no Brasil, a Anvisa deixou de recomendá-la.

Em paralelo, o Instituto Butantan, que já havia obtido a licença do NIH em 2007, avançava com os testes de fase 3, em humanos (das 3 fases existentes), ampliando o grupo etário e estendendo a vacina para qualquer público, seja ele formado por pessoas que já tiveram contato com a doença ou não.

Em junho de 2018, o instituto brasileiro obteve o registro de patente da produção de vacina desenvolvida localmente no Uspto, sigla em inglês para Escritório de Patentes e Marcas dos EUA.

“Isso muda o paradigma no sentido de que sempre o mundo desenvolvido traz para o mundo em desenvolvimento o conhecimento, a tecnologia e a oportunidade”, disse ao Nexo o pesquisador do Instituto Butantan Alexander Roberto Precioso, que é diretor da Divisão de Ensaios Clínicos e Farmacovigilância.

Em entrevista ao Nexo, o especialista relembra o lento processo de aproximação do Instituto Butantan com o centro de pesquisa americano, o desenvolvimento nacional e as expectativas para a vacina entrar no calendário de imunização brasileiro.

O desenvolvimento da vacina começou por aqui em 2010. O que aconteceu de lá para cá?

ALEXANDER ROBERTO PRECIOSO Quando o NIH tem candidatos vacinais em potencial isso é anunciado para o mundo inteiro. Foi aí que o Instituto Butantan se aproximou, obteve a licença e passou uns anos lidando com acordos, contratos, regras e tudo mais. Uma vez passada essa fase, os vírus atenuados foram transferidos para o Brasil para aí tentarmos produzir uma vacina aplicável a programas de imunizações.

Até aí, o NIH fazia estudos clínicos com os vírus separadamente. Em um dado momento eles juntaram os quatro vírus, o que fez dela tetravalente, e fizeram uma formulação líquida e congelada que foi usada nos primeiros testes em humanos. Não é uma vacina propriamente, é um produto mantido congelado na geladeira, e que depois é ajustado e administrado em pessoas. É de uma fase ainda muito experimental.

Quando isso vem para o Butantan, ela passa a ganhar uma formulação adequada para uma vacina. A daqui conta com os quatro vírus e é liofilizada, ou seja, é um pó que, antes de ser administrado nas pessoas, é diluído. Isso configurou uma vacina estável que pudesse ser mantida em refrigeradores habituais, presentes em qualquer sala de vacina.

Fizemos testes mostrando que o resultado da nossa vacina era equivalente ao da solução americana, o que nos permitiu pular a fase 1, que envolvia testes em animais, e ir direto para a segunda. Concluímos essa fase e entramos com pedido de aprovação de estudo de fase 3 à Anvisa em 2013 [que foi autorizado em 2015].

O que precisava ser provado nessa fase?

ALEXANDER ROBERTO PRECIOSO Os voluntários recebiam vacina do Instituto Butantan e placebo. A gente tinha que demonstrar a segurança do produto, e começar a analisar do ponto de vista imunológico que tipo de resposta as pessoas apresentavam depois de serem vacinadas, por isso acompanhamos essas pessoas por até cinco anos.

Os dados confirmaram a segurança da vacina e, em termos de imunogenicidade [imunização característica], ela fazia com que as pessoas produzissem anticorpos neutralizantes contra os quatro vírus da dengue.

Isso significa que ela de fato protege contra o vírus?

ALEXANDER ROBERTO PRECIOSO Uma coisa é estudo imunológico, que diz que a pessoa criou uma resposta imunológica, produziu anticorpos; outra é saber se a resposta produzida realmente protege. É o caminho normal do desenvolvimento de qualquer vacina.

Em 2016, começamos um estudo multicêntrico, ou seja, feito por 16 centros de pesquisa clínica nas cinco regiões do país com pesquisadores testando e avaliando a eficácia da vacina, ou seja, vendo se ela realmente protege contra dengue, em 17 mil voluntários.

Em que estágio a vacina está agora?

ALEXANDER ROBERTO PRECIOSO Os voluntários estão divididos em três faixas etárias: adultos de 18 a 59 anos, uma faixa intermediária de 7 a 17 anos, e uma de crianças de 2 a 6 anos. A ideia é que seja uma vacina que imunize a população de 2 anos a 59 anos. Iniciamos os testes com esses grupos progressivamente, dos mais velhos para os mais novos.

O estudo que começou em 2013 completa cinco anos agora no final de 2018. Estamos só acompanhando os voluntários. Agora não depende muito do estudo, mas da epidemiologia de dengue no país para que as pessoas naturalmente expostas ao vírus possam nos dizer se estão protegidas ou não.

Como?

ALEXANDER ROBERTO PRECIOSO Teremos sucesso não se ninguém contrair, mas se quem contrair for quem tenha recebido placebo, e não a vacina. Nos últimos anos, o número de casos de dengue caiu abruptamente no Brasil -- isso acontece, é muito comum com doenças infecciosas. A circulação de vírus está muito baixa, então a expectativa é que se demore mais tempo para demonstrar que a vacina protege. A gente tem um contingente considerável de pessoas vacinadas, então agora é esperar. Como dito, o estudo de fase 3 prevê um período de acompanhamento de cinco anos, então temos algum tempo ainda.

Então os testes seguirão?

ALEXANDER ROBERTO PRECIOSO Sim, até 2021, para os primeiros grupos etários. Para os menores, nós pretendemos finalizar o recrutamento de crianças até dezembro de 2018, o que implica que elas serão seguidas até dezembro de 2023 -- o que também vai nos ajudar a dizer se a vacina precisa de reforço ou não etc.

Mas o tempo do estudo não é o que vai permitir ou não o registro da vacina. Se a qualquer momento observarmos casos de dengue acontecendo na população em geral e, entre os voluntários, predominantemente entre os que receberam placebo -- e não a vacina --, nós podemos preparar a documentação e pedir o registro da vacina para aquele grupo etário específico. Se conseguirmos demonstrar isso em breve para adultos, já podemos pedir a vacina para os adultos. O que é mais decisivo é a ocorrência de dengue, é a epidemiologia “favorecer”.

E desse ponto até o registro da vacina? Quanto tempo deve levar?

ALEXANDER ROBERTO PRECIOSO Isso é feito com a Anvisa, que dá o registro sanitário. O tempo varia. A gente precisa montar um dossiê com diversas informações do processo, do estudo clínico etc. Se tudo estiver certo, o registro é concedido. Pode levar de seis meses a um ano, creio, no nosso caso porque a Anvisa já acompanha tudo desde o início. Inclusive em razão da importância da vacina para a saúde pública, é possível que isso garanta uma velocidade ao trâmite todo.

Quando o sr. imagina que essa vacina começará a ser aplicada nacionalmente? O Butantan tem capacidade para atender uma demanda dessa ordem?

ALEXANDER ROBERTO PRECIOSO Quando a vacina é registrada, no caso do Butantan que é um instituto público, é o governo por meio do PNI (Programa Nacional de Imunizações) que vai dizer se vai querer e se vai incorporar a vacina. Isso caracteriza qual vai ser a demanda.

No instituto, a produção começa em escala piloto e depois vai sendo escalonada até chegar num nível ideal de produção. Já estamos nesse processo de escalonamento, mas ainda não dá para falar sobre a capacidade produtiva final.

Qual impacto na saúde pública o sr. prevê?

ALEXANDER ROBERTO PRECIOSO Uma coisa é importante se dizer: a vacina não vai acabar com o vírus da dengue. A demanda é absurda, são 40% da população mundial em risco de adquirir dengue em algum momento da vida. Não haveria, do ponto de vista produtivo, capacidade de atender a essa demanda.

Isso significa que o vírus vai continuar circulando. Às vezes, nem todo mundo se imuniza, ainda mais com esse movimento anti-vacinação crescendo, sempre vai ter uma situação que o controle da dengue tem que ocorrer de modo efetivo. Mas a vacina, dentre todas as medidas de controle da dengue, vai ser a mais efetiva e vai resultar num impacto bastante positivo em termos de saúde pública.

O que não pode é, com a vacina, abandonar o controle do mosquito, deixar acumular água, aquelas coisas todas. Isso não pode. A vacina vai contribuir muito, vai ser responsável por uma queda de 80% ou 90% dos casos, mas ainda será preciso ter um certo controle para que definitivamente as pessoas parem de pegar dengue. Dengue não é simples.

Com a patente, o instituto vai poder exportar a vacina a países que sofrem com o vírus?

ALEXANDER ROBERTO PRECIOSO O Instituto Butantan enquanto instituto público tem uma longa história de produção de vacinas que são entregues e usadas pelo PNI. A particularidade dessa vez é o fato de o Butantan ser pioneiro sobre uma vacina que não existe. Isso muda o paradigma no sentido de que sempre o mundo desenvolvido traz para o mundo em desenvolvimento o conhecimento, a tecnologia e a oportunidade. Temos um processo patenteado, com estudo clínico avançado de uma vacina 100% desenvolvida aqui, e com potencial realmente significativo de impacto na saúde pública. E a gente está falando de um instituto brasileiro, de um país em desenvolvimento. Isso muda o modo como isso sempre se deu na história.

 

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